آتروفی عضلانی نخاعی(SMA)؛ از ژن تا بالین

مروری بر (SMA)

مروری بر آتروفی عضلانی نخاعی (SMA) یا spinal muscular atrophy

آتروفی عضلانی نخاعی (SMA) یک اختلال نورودژنراتیو=neurodegenerative (تخریب کننده سلولهای عصبی) اتوزومال مغلوب است که منجر به ضعف پیش‌رونده عضلات و از دست دادن حرکت می‌شود. SMA ناشی از تخریب نورون‌های حرکتی آلفا در شاخ قدامی نخاع است. علائم شایع شامل ضعف عضلانی متقارن، هیپوتونی(hypotonia) و آتروفی عضلانی(muscular atrophy)است که معمولاً در عضلات proximal(ابتدای اندامها) و اندام‌های تحتانی مشاهده می‌شود.

نوع کلاسیک SMA در نوزادان برای اولین بار در سال ۱۸۹۰ به طور بالینی توصیف شد. یک سال پس از شناسایی آن، چندین مورد از نوزادان با ضعف عضلانی پیش‌رونده توصیف شد و اصطلاح “آتروفی عضلانی نخاعی” معرفی گردید.انواع خفیف‌تر SMA در سال‌های بعد توصیف شدند.

امروزه، SMA یکی از علل شایع مرگ و میر ژنتیکی در نوزادان است که حدود ۱ در ۱۱,۰۰۰ فرد را تحت تأثیر قرار می‌دهد و فراوانی حامل آن ۱از۵۴ است.

اپیدمیولوژی(همه گیرشناسی)آتروفی عضلانی نخاعی(SMA)

در طول سال‌ها، چندین مطالعه که بر روی اپیدمیولوژی آتروفی عضلانی نخاعی تمرکز کرده‌اند سعی کرده‌اند تا شیوع جمعیتی SMA را تخمین بزنند. بسیاری از این مطالعات قبل از شناسایی جهش ژن SMN1 در سال ۱۹۹۵ انجام شده و به تشخیص بالینی متکی بودند تا تأیید ژنتیکی. بین برآوردهای شیوع بیماران مبتلا به تمام اشکال SMA در سراسر جهان مقداری تفاوت وجود دارد.

شیوع و فراوانی SMA

از آنجا که SMA یک اختلال ژنتیکی است،بررسی شیوع بیماری به طور دقیق‌تر به فراوانی تولد یا تعداد کودکانی که در یک دوره مشخص با SMA متولد می‌شوند، مرتبط است. بسیاری از مطالعات در سراسر جهان سعی کرده‌اند تا فراوانی تولد SMA را برآورد کنند. یک مقاله مروری در سال ۲۰۱۷ نشان داد که میانگین جهانی حدود ۸ کودک با SMA به ازای هر ۱۰۰,۰۰۰ تولد است، اگرچه برآوردها از ۵ تا ۲۴ متغیر بود.

عوامل متعددی ممکن است بر برآوردهای به‌دست‌آمده تأثیر بگذارند. مطالعات در کشورهای مختلف انجام شده و می‌تواند نشان‌دهنده تفاوت‌های منطقه‌ای در شیوع SMA به دلیل آن ژن‌های خاص باشد. برخی کشورها نرخ‌های بالاتری از خویشاوندی والدین دارند. بسیاری از مطالعات تنها در مناطق کوچک کشورهای مربوطه انجام شده و بنابراین جمعیت‌های کوچکتری را نمونه‌برداری کرده‌اند. اندازه‌های نمونه کوچک همراه با نادر بودن SMA می‌تواند منجر به تغییرات بزرگ در برآوردهای شیوع شود. تفاوت‌ها در دوره‌های زمانی مطالعات، فناوری‌های تشخیصی موجود، طبقه‌بندی‌های بالینی مورد استفاده برای تشخیص و وضعیت سیستم‌های بهداشت و سلامت در کشورهای مختلف نیز می‌تواند بر توانایی تشخیص SMA تأثیر بگذارد.

یک تحلیل انجام‌شده در بریتانیا با استفاده از گواهی‌های فوت و بستری‌های بیمارستانی از ۲۰۰۸ تا ۲۰۱۶، میانگین فراوانی تولد ۶.۲ به ازای هر ۱۰۰,۰۰۰ را یافت.

یک مطالعه دیگر که بر داده‌های کشورهای اروپایی در دوره ۲۰۱۱ تا ۲۰۱۵ متمرکز بود، میانگین شیوع ۱۱.۹ به ازای هر ۱۰۰,۰۰۰ را یافت. این مطالعه از تعداد تأییدهای ژنتیکی SMA در آزمایشگاه‌های اروپایی برای برآوردهای خود استفاده کرد. بسته به کشور، برآوردهای شیوع بین ۶.۳ تا ۲۶.۷ به ازای هر ۱۰۰,۰۰۰ متغیر بود.

مطالعاتی نیز در ایالات متحده انجام شده است. یک مطالعه از سال ۲۰۱۲ با استفاده از تأیید ژنتیکی بیماران، شیوع بیماری را ۱ در ۱۱,۰۰۰ (تقریباً ۹.۱ به ازای هر ۱۰۰,۰۰۰) برآورد کرد.

داده‌های غربالگری نوزادان در ایالت نیویورک در یک دوره یک‌ساله از اکتبر ۲۰۱۸ نشان داد که ۸ کودک مبتلا به SMA از ۲۲۵,۰۹۳ نوزاد غربالگری شده (فراوانی تقریباً ۳.۶ به ازای هر ۱۰۰,۰۰۰) وجود دارد. این اعداد بسیار کمتر از آنچه بود که بر اساس برآوردهای قبلی انتظار می‌رفت. نویسندگان علت این تفاوت‌ها با برآوردهای قبلی را(که بر اساس مطالعات جمعیتی کوچک اروپایی بود)،به تشخیص بالینی بدون تأیید ژنتیکی، تغییرات در طول سال‌ها در سیستم‌های تشخیصی و طبقه‌بندی مورد استفاده برای شناسایی SMA و انواع آن، و همچنین احتمال وجود سوگیری نمونه نسبت دادند.

بدون شک با اقبال از غربالگری نوزادان برای SMA و ادامه اجرای آن والبته فراهم شدن امکان آن درتمام کشورها، برآوردهای فراوانی تولد به تدریج دقیق‌تر خواهد شد و ممکن است تفاوت‌های منطقه‌ای در شیوع را برجسته کند. کشورهای دیگر نیز به تازگی برخی از یافته‌های اولیه غربالگری نوزادان خود را گزارش کرده‌اند که به نظر می‌رسد این احتمال را نشان می‌دهد. تایوان مجموعاً ۷ مورد از ۱۲۰,۲۶۷ نوزاد (~۵.۸ به ازای هر ۱۰۰,۰۰۰) یافت، استرالیا ۹ مورد از ۱۰۳,۹۰۳ (~۸.۷ به ازای هر ۱۰۰,۰۰۰) شناسایی کرد و آلمان ۲۲ مورد از ۱۶۵,۵۲۵ (~۱۳.۳ به ازای هر ۱۰۰,۰۰۰) کشف کرد.

شیوع بر اساس نوع SMA

شیوع جمعیتی و فراوانی تولد بیماران مبتلا به SMA نیز بر اساس نوع متفاوت است. مقاله مروری در ۲۰۱۷ نرخ‌های شیوع و فراوانی تولد را بر اساس انواع SMA تقسیم‌بندی کرد. با استفاده از داده‌های ۱۷ مطالعه، این مرور برآورد زنده‌زایی SMA نوع ۱ را ۶ به ازای هر ۱۰۰,۰۰۰ یافت. تحلیل‌های بیشتر برآوردهای فراوانی تولد برای انواع ۱، ۲ و ۳ را به ترتیب ۵.۵، ۱.۹ و ۱.۷ به ازای هر ۱۰۰,۰۰۰ نشان داد.

این نتایج مشابه یک مقاله قبلی بود که اعداد را به ترتیب ۵.۸۳، ۲.۶۶ و ۱.۲۰ به ازای هر ۱۰۰,۰۰۰ برآورد کرده بود. از این دو مطالعه، تقریباً ۶۰٪ از نوزادان مبتلا به SMA نوع ۱ دارند در حالی که انواع ۲ و ۳ باقی‌مانده ۴۰٪ را تشکیل می‌دهند. SMA نوع ۰ و نوع ۴ بسیار نادر هستند و تخمین زده می‌شود که کمتر از ۱٪ از موارد SMA را تشکیل می‌دهند.

در حالی که SMA نوع ۱ بیشتر نوزادان مبتلا به SMA را تشکیل می‌دهد، شیوع کلی بیماران مبتلا به SMA نوع ۱ در جمعیت بسیار کمتر است. مطالعات نشان داده‌اند که شیوع آن بین ۰.۰۴ تا ۰.۲۸ به ازای هر ۱۰۰,۰۰۰ است. این شیوع بسیار پایین احتمالاً به دلیل نرخ بالای مرگ و میر بیماران با این نوع است. شیوع جمعیتی نوع ۳ تخمین زده شده است که بالاتر از نوع ۲ است، که دوباره احتمالاً به دلیل طول عمر بیشتر این بیماران است.

با توسعه توانمندی‌ها درجهت کنترل بیماری و افزایش غربالگری نوزادان برای تشخیص زودهنگام، انتظار می‌رود که امید به زندگی بیماران در آینده افزایش یابد، که این امر شیوع جمعیتی را افزایش داده و بر مطالعات آینده در اپیدمیولوژی SMA تأثیر خواهد گذاشت.

علل آتروفی عضلانی نخاعی

علت شناسی(اتیولوژی)SMA از طریق آزمایش‌های تشخیصی مشخص می‌شود که نشان می‌دهند بیشتر موارد SMA ناشی از حذف هموزیگوس(همسان) در ژن SMN1 است که در بازوی بلند کروموزوم ۵ قرار دارد. این معمولاً نشان‌دهنده عدم وجود اگزون ۷ ژن است.

در برخی موارد، ممکن است یک حذف در یک الل و یک جهش نقطه‌ای در الل دیگر وجود داشته باشد. بیشتر این جهش‌های نقطه‌ای در اگزون‌های ۳ و ۶ و گاهی در اگزون ۱ رخ می‌دهند.

جهش‌های SMN1 و علائم SMA

ژن SMN1 پروتئین نورون حرکتی بقا (SMN=survival motor neuron) را کدگذاری می‌کند که برای سلامت نورون‌های حرکتی(نرون حرکتی آلفا) که حرکت عضلات اسکلتی را کنترل می‌کنند، ضروری است. وقتی به دلیل جهش‌ها در ژن SMN1 پروتئین SMN کافی وجود نداشته باشد، نورون‌های حرکتی می‌میرند. نتیجه این وضعیت ضعف و آتروفی عضلانی است.

پروتئین SMN همچنین نقش‌های دیگری نیز ایفا می‌کند، از جمله ویرایش pro-mRNA، حمل و نقل mRNA در طول آکسون‌های نورون‌های حرکتی و ترمیم DNA، که می‌تواند مسئول تخریب نورون‌های حرکتی باشد. همچنین ممکن است برای عملکرد سلول‌های گلیال که در ارتباطات نورونی نقش دارند و در neuroinflamation(التهاب عصب) دخیل هستند، مهم باشد، که این امر نشان می‌دهد که SMA ممکن است یک بیماریneuroinflamatory(التهاب عصبی) نیز باشد.

محدوده شدت علائم در علت‌شناسی انواعSMA

بر اساس شدت بالینی علائم، ۵ نوع SMA وجود دارد. SMA نوع ۰ شدیدترین فرم بیماری است که علائم آن حتی قبل از تولد به صورت کاهش حرکات جنینی ظاهر می‌شود. در طرف دیگر طیف، SMA نوع ۴ قرار دارد که علائم آن معمولاً در دهه سوم زندگی ظاهر می‌شود. همه ۵ نوع SMA ناشی از جهش‌ها در ژن SMN1 هستند.

اجماع علمی نتیجه‌گیری می‌کند که دامنه وسیع شدت علائم تحت تأثیر سایر اصلاح‌کننده‌های ژنتیکی قرار دارد. تعداد نسخه‌های ژن SMN2 اصلی‌ترین اصلاح‌کننده ژنتیکی است که بر شدت علائم تأثیر می‌گذارد. SMN2 به شدت مشابه ژن SMN1 است و همچنین پروتئین SMN را کدگذاری می‌کند. با این حال، به دلیل ویرایش جایگزین، تنها حدود ۱۰٪ تا ۱۵٪ از پروتئین SMN سنتز شده از این ژن عملکردی است؛ بقیه کوتاه‌تر بوده و به سرعت توسط سلول‌ها تجزیه می‌شوند.

تحقیقات نشان داده‌اند که هر چه تعداد نسخه‌های ژن SMN2 بیشتر باشد، بیماری خفیف‌تر است. بنابراین، بیماران مبتلا به SMA نوع ۰ معمولاً یک نسخه از ژن SMN2 دارند. بیماران مبتلا به SMA نوع ۱ که علائم آن معمولاً در ۶ ماه اول زندگی ظاهر می‌شود، ۲ نسخه از ژن SMN2 دارند. در SMA نوع ۲، علائم معمولاً بین ۶ تا ۱۲ ماهگی ظاهر می‌شود و این بیماران معمولاً ۳ نسخه از ژن SMN2 دارند. بیماران با علائم بعد از ۱۸ ماه، مبتلا به SMA نوع ۳ تشخیص داده می‌شوند و ۳ یا ۴ نسخه از ژن SMN2 دارند. بیماران مبتلا به SMA نوع ۴ دارای ۴ یا بیشتر نسخه از ژن SMN2 هستند و برخی ممکن است تا ۸ نسخه از این ژن داشته باشند.

سایر اصلاح‌کننده‌های ژنتیکی SMA شامل PLS3 و ZPR1 هستند. PLS3 پروتئینی به نام پلاستین ۳ را کدگذاری می‌کند که در تشکیل و تثبیت دسته‌های اکتین نقش دارد. این یک اصلاح‌کننده محافظتی خاص جنسیت است که در کروموزوم X قرار دارد. ZPR1 پروتئین زینک فینگر ۱ را کدگذاری می‌کند و همچنین یک اصلاح‌کننده محافظتی SMA است. تصور می‌شود که با پروتئین SMN تعامل کرده و آن را تثبیت می‌کند و از تجزیه آن جلوگیری می‌کند. مشخص نیست که چه چیزی باعث افزایش بیان PLS3 یا ZPR1 در برخی افراد می‌شود.

علت‌شناسی فرم‌های نادرتر SMA

اگرچه بیشتر موارد SMA ناشی از جهش‌ها در ژن SMN1 هستند، فرم‌های نادرتر بیماری وجود دارند که ناشی از جهش‌ها در ژن‌های دیگر هستند.این شامل ژن UBA1 است که در کروموزوم X قرار دارد و موجب SMA وابسته به X می‌شود، ژن IGHMBP2 که در کروموزوم ۱۱ قرار دارد و جهش‌های آن باعث SMA با دشواری تنفسی (SMARD) می‌شود، و ژن DYNC1H1 که در کروموزوم ۱۴ قرار دارد و جهش‌های آن باعث SMA با آسیب‌های بیشتردر اندام‌های تحتانی (SMA-LED) می‌شود.

آتروفی عضلانی نخاعی وابسته به X به صورت اتوزومال مغلوب به ارث می‌رسد و عمدتاً پسران را تحت تأثیر قرار می‌دهد، در حالی که SMA-LED به صورت اتوزومال غالب به ارث می‌رسد.

تشخیص آتروفی عضلانی نخاعی (SMA)

تا اینجا ذکر شد که آتروفی عضلانی نخاعی (SMA) یک بیماری ژنتیکی نادر است که بر سیستم عصبی و عضلات تأثیر می‌گذارد و ناشی از جهش‌ها در ژن SMN1 است. ژن SMN1 پروتئین SMN را کدگذاری می‌کند که برای بقای نورون‌های حرکتی، سلول‌های عصبی که حرکت عضلات را کنترل می‌کنند، ضروری است. هنگامی که جهشی در ژن SMN1 وجود دارد، سلول‌ها نمی‌توانند پروتئین SMN کافی تولید کنند، که منجر به مرگ نورون‌های حرکتی و ناتوانی در ارسال سیگنال‌های عصبی به عضلات می‌شود. بدون سیگنال‌های دریافتی از نورون‌های حرکتی، سلول‌های عضلانی به مرور زمان آتروفی می‌شوند(لاغرمی شوند وازبین می‌روند). نتیجه این وضعیت ضعف و تحلیل شدید عضلانی در بیماران SMA است.

برای اهداف تشخیص و درمان آتروفی عضلانی نخاعی، این بیماری به ۵ نوع کلی تقسیم‌بندی می‌شود که بستگی به شدت بیماری و سن شروع علائم دارد. SMA نوع ۰ شدیدترین نوع بیماری است که علائم آن قبل از تولد ظاهر می‌شود و SMA نوع ۴ کمترین شدت را دارد که تنها بزرگسالان را در مراحل بعدی زندگی تحت تأثیر قرار می‌دهد.در ادامه به سراغ چگونگی تشخیص بیماری SMA رفته و بعد از آن درمانSMA وانواع مداخلات درمانی موجود را با تشریح عوارض احتمالی شایع به تفصیل بیان می‌کنیم

روش‌های تشخیص SMA

معاینه فیزیکی و تاریخچه خانوادگی

اولین رویکرد تشخیصی شامل معاینه فیزیکی برای ارزیابی قدرت عضلانی است و شناسایی اینکه آیا کودک در دستیابی به مراحل کلیدی رشد وتکامل دچار تأخیر است یا خیر. علائم و نشانه‌های SMA که باید در طی معاینه فیزیکی ارزیابی شوند شامل تاریخچه مشکلات حرکتی، از دست دادن مهارت‌های حرکتی، ضعف در عضلات نواحی ابتدایی اندامها، هیپورفلکسی=hyporeflexia =ضعف بازتابهای حرکتی یا آرفلکسی=ازدست دادن کامل بازتابهای حرکتی، فاسیکولاسیون‌های زبانی(پرش های ناگهانی  وبی دلیل عضلات)و نشانه‌های بیماری نورون حرکتی پایین(lower motor neuron) است. در بیماران اطفال، معاینات فیزیکی معمولاً توسط پزشکان اطفال انجام می‌شود که ممکن است به ارجاع به متخصصان دیگر، مانند نورولوژیست‌ها منجر شود.

علاوه بر این، پزشکان تاریخچه خانوادگی بیمار را بررسی می‌کنند و از وجود هرگونه مورد مشابه در اعضای خانواده سؤال می‌کنند.

سطوح کراتین کیناز در تشخیص SMA

اگر پزشک نشانه‌هایی از ضعف یا تحلیل عضلانی مشاهده کند، ممکن است آزمایش بررسی کراتین کیناز (CK) را درخواست کند. CK پروتئینی است که در صورت آسیب عضلانی به خون نشت می‌کند. با این حال، آزمایش CK خاص SMA نیست و سایر شرایط نورومسکولار، مانند دیستروفی های عضلانی (MD)، نیز می‌توانند منجر به افزایش سطح CK در خون شوند. علاوه بر این، سطوح CK در بیماران مبتلا به SMA نوع ۱ معمولاً طبیعی است و در بیماران با SMA نوع ۲ و نوع ۳ کمی بالا است. اگرچه سطوح CK معمولاً به عنوان بخشی از ارزیابی ضعف و آتروفی عضلانی در کودکان درخواست می‌شود، اما بخشی استاندارد از ارزیابی SMA نیست.

بررسی‌های هدایت عصبی و الکترومیوگرافی(EMG)در تشخیص SMA

در بیماران مبتلا به SMA، این آزمایش‌ها معمولاً ویژگی‌های از دست دادن نورون حرکتی و آکسون را نشان می‌دهند که با کاهش عملکرد نورون حرکتی سازگار است. با این حال، بررسی الکترودیاگنوستیک باید عمدتاً فقط برای ارزیابی بیماران غیرمعمول، از جمله بیمارانی که آزمایش SMN1 حذف و جهش منفی دارند، استفاده شود، زیرا از آزمایش‌های غیرضروری و تهاجمی باید اجتناب شود.

مطالعات هدایت عصبی معمولاً ویژگی‌های از دست دادن مزمن آکسون حرکتی را نشان می‌دهند. با این حال، پتانسیل‌های عمل عصبی حسی حفظ می‌شوند. دامنه پتانسیل عمل عضلانی ترکیبی عمدتاً تحت تأثیر قرار می‌گیرد در حالی که سرعت‌های هدایت معمولاً حفظ می‌شوند.

الکترومیوگرافی ویژگی‌های(denervation=ازدست دادن عصب)فعال و بازعصبی‌سازی جبرانی را نشان می‌دهد، همراه با بزرگ شدن پتانسیل عمل واحد حرکتی. فعالیت غیرطبیعی خودبه‌خود، به ویژه پتانسیل‌های فیبریلاسیون، معمولاً مشاهده می‌شود.

آزمایش ژنتیکی در تشخیص SMA

آزمایش ژنتیک برای جهش‌ها در ژن SMN1 دقیق‌ترین روش برای تشخیص SMA است. آزمایش ژنتیک می‌تواند حدود ۹۵٪ از موارد SMA را شناسایی کند. بیشتر موارد SMA ناشی از حذف هموزیگوس ژن SMN1 یا یک رویداد تبدیل ژنی است. در موارد بسیار نادر، می‌تواند ناشی از جهش‌های درون‌ژنی باشد که ژن را غیرفعال می‌کند. آزمایش ژنتیک ابتدا به دنبال حذف‌های ژن SMN1 است. اگر هیچ حذف کشف نشود، ژن برای شناسایی جهش‌ها توالی‌یابی می‌شود.

علاوه بر این، آزمایش ژنتیکی اعضای خانواده می‌تواند سایر حامل‌ها را شناسایی کند. این معمولاً با مشاوره ژنتیکی همراه است. اگر مشخص شود که یکی از اعضای خانواده حامل SMA است، مشاور ژنتیک می‌تواند در محاسبه خطر داشتن فرزند مبتلا به بیماری کمک کند.

آزمایش‌های پیش از زایمان برای زوج‌های حامل در حین بارداری با خطر جنینی نامشخص در دسترس است. آزمایش‌های ممکن شامل نمونه‌برداری از پرزهای کوریونی (CVS) و آمنیوسنتز است. در CVS، پزشکان نمونه‌ای از سلول‌ها را از جفت جمع‌آوری کرده و آن را به‌طور ژنتیکی برای جهش‌ها در ژن SMN1 آزمایش می‌کنند. در آمنیوسنتز، نمونه‌ای از مایع آمنیوتیک جمع‌آوری و آزمایش می‌شود. هر دو روش خطر کمی از سقط جنین دارند. بر اساس اطلاعات کنسرسیوم بین‌المللی SMA (ISMAC)، CVS و آمنیوسنتز می‌توانند SMA را با دقت ۸۸٪ تا ۹۹٪ پیش‌بینی کنند.

غربالگری نوزادان در تشخیص SMA

غربالگری نوزادان یک روش برای تشخیص بیماری‌های ژنتیکی از طریق آزمایش خون در زمان تولد است که معمولاً قبل از ظهور علائم SMA انجام می‌شود. تشخیص SMA در بدو تولد اجازه می‌دهد تا درمان هر چه سریع‌تر آغاز شود، قبل از اینکه آسیب‌های غیرقابل برگشت رخ دهد و به این ترتیب می‌توان اثر بخشی درمان را به حداکثر رساند.

بیوپسی عضلانی در تشخیص SMA
اگرچه بیوپسی عضلانی دیگر برای تشخیص SMA انجام نمی‌شود، اما ویژگی‌های بافت‌شناسی خاصی وجود دارد که می‌تواند شدت بیماری را شناسایی کند. نوزادان مبتلا به SMA نوع ۱ و ۲ گروه‌های بزرگی از فیبرهای آتروفیک نوع ۱ و ۲ را نشان می‌دهند که به جای زاویه‌دار بودن،گرد هستند. این فیبرهای آتروفیک با دسته‌هایی از فیبرهای هیپرتروفیک و طبیعی در هم آمیخته‌اند.

در موارد خفیف‌تر SMA نوع ۲ و ۳، گروه‌هایی از فیبرهای آتروفیک یکنواخت با اندازه‌های مختلف بین گروه‌های فیبرهای غیرآتروفیک وجود دارد که در گروه‌های بزرگ ۳۰ تا ۲۰۰ فیبر مرتب شده‌اند.ویژگی‌های بیوپسی عضلانی در SMA نوع ۴ مشابه آنچه در SMA نوع ۳ مشاهده می‌شود، است.

عوارض آتروفی عضلانی نخاعی (SMA)

آتروفی عضلانی نخاعی (SMA) بر بسیاری از سیستم‌های بدن تأثیر می‌گذارد و می‌تواند منجر به تعدادی از عوارض شود. این عوارض شامل: عوارض اسکلتی-عضلانی مانند کوتاهی های عضلانی،بدشکلی های مفصلی، اسکولیوز(انحرافات جانبی ستون فقرات)، دررفتگی‌های مفصل ران و شکستگی‌های استخوان؛ عوارض ناشی از دیسفاژی(اختلال بلع) مانند کم‌آبی، سوءتغذیه و ذات‌الریه آسپیراسیون؛ نارسایی قلبی؛ و مسائل متابولیکی و تغذیه‌ای است.

عوارض اسکلتی-عضلانی

همچنانکه بیان شد دراثر ضعف و آتروفی عضلانی ناشی از تخریب نورون‌های حرکتی در SMA،باید مبتلایان را از نظر عوارض زیر بطور مداوم تحت نظر داشت:

کوتاهی های عضلانی

بسته به نوع SMA، کوتاهی عضلانی می‌تواند حتی قبل از تولد شکل بگیرد (مانند SMA نوع ۰). همچنین می‌تواند به تدریج پیشرفت کند، به ویژه در مفاصل ران و زانو زمانی که راه رفتن از دست رفته باشد. در بیماران مبتلا به SMA نوع ۲، این عارضه بر هر دو اندام تحتانی (ران، زانو و مچ پا) و اندام‌های فوقانی (شانه‌ها، آرنج‌ها و مچ‌ها) تأثیر می‌گذارد. دامنه حرکتی از دست رفته معمولاً با پیشرفت بیماری و افزایش سن بیمار بدتر می‌شود.

اسکولیوز

اسکولیوز یکی از عوارض اصلی است که بیماران مبتلا به SMA را تحت تأثیر قرار می‌دهد و به شدت بیماری مرتبط است. تقریباً تمام بیماران مبتلا به SMA نوع ۱ و ۲ ویژگی‌های بالینی اسکولیوز را دارند؛ با این حال، این عارضه در SMA نوع ۳ کمتر شایع است.

اسکولیوز ناشی از ضعف در عضلات پشتی است که معمولاً از ستون فقرات حمایت می‌کنند. این عارضه به تدریج توسعه می‌یابد و ممکن است پس از توقف رشد بیمار همچنان بدتر شود. خود اسکولیوز می‌تواند عوارض دیگری از جمله مشکلات تنفسی ونیمه دررفتگی هارا ایجاد کند.

دررفتگی‌های مفصل ران

دررفتگی‌های مفصل ران عمدتاً بیماران مبتلا به SMA را که قادر به راه رفتن نیستند، تحت تأثیر قرار می‌دهد و به سرعت در بیماران مبتلا به SMA نوع ۱ توسعه می‌یابد. در یک مطالعه توسط کوومر و همکاران، همه بیماران مبتلا به SMA نوع ۱ تا سن ۴ سالگی دچار دررفتگی‌های مفصل ران شدند.

بیماران مبتلا به SMA نوع ۱، ۲ و ۳ با افزایش سن کاهش نسبت عمق استابولوم را تجربه می‌کنند. همچنین مقادیر شاخص استابولوم در هر سه نوع بیماری بالاتر از حد طبیعی است.

شکستگی‌های استخوان

شکستگی‌های استخوان در بین بیماران SMA، بدون توجه به نوع بیماری، شایع است. این شکستگی‌ها ناشی از چگالی کم معدنی استخوان است و عمدتاً بر روی استخوان ران تأثیر می‌گذارد. چگالی معدنی استخوان به تدریج در بیماران مبتلا به همه انواع SMA کاهش می‌یابد و احتمال شکستگی‌ها را با پیشرفت بیماری افزایش می‌دهد. اولین شکستگی‌ها معمولاً در بیماران مبتلا به SMA نوع ۱ زودتر رخ می‌دهند.

عوارض ناشی از دیسفاژی

بیماران مبتلا به SMA اغلب دچار دیسفاژی(مشکل دربلع) می‌شوند که می‌تواند منجر به تعدادی از عوارض از جمله کم‌آبی، سوءتغذیه و ذات‌الریه آسپیراسیون شود.

دیسفاژی ناشی از ضعف در عضلات دهان و گلو است. از آنجا که بیماری بر نورون‌های حرکتی بولبار تأثیر می‌گذارد که در کنترل جویدن، صحبت کردن و بلع نقش دارند، این بیماری بر تمام این فعالیت‌ها تأثیر می‌گذارد.

دیسفاژی می‌تواند مانع از بلع مایعات، مواد جامد یا بزاق خود بیمار شود. اگر بیمار نتواند به اندازه کافی مواد مغذی یا آب به بدن خود برساند، ممکن است دچار کم‌آبی یا سوءتغذیه شود. دیسفاژی همچنین می‌تواند باعث آسپیراسیون مایعات یا غذا به مجاری تنفسی شده و خطر ذات‌الریه را افزایش دهد.

نارسایی قلبی

در حالی که مدت‌ها تصور می‌شد که SMA تنها بر روی عضلات اسکلتی تأثیر می‌گذارد، مطالعات اخیر نشان داده‌اند که ممکن است بر قلب نیز تأثیر بگذارد. با این حال، مشخص نیست که نقص‌های قلبی عروقی در بین بیماران SMA چقدر شایع است.

مطالعات بر روی مدل‌های موش نشان داده‌اند که SMA باعث تغییرات ساختاری در قلب، همچنین عملکرد ضعیف بطن چپ و کاهش ضربان قلب می‌شود. مشخص نیست که آیا ناهنجاری‌های مشابه نیز در قلب بیماران SMA رخ می‌دهد، اما بر اساس این یافته‌ها، مهم است که عملکرد قلب در بیماران مبتلا به SMA تحت نظارت قرار گیرد.

مسائل متابولیکی و تغذیه‌ای

درنهایت، SMA می‌تواند مسائل متابولیکی و تغذیه‌ای ایجاد کند که بر متابولیسم لیپید و گلوکز تأثیر می‌گذارد و منجر به سطوح غیرطبیعی ویتامین‌ها می‌شود.

تحقیقات نشان داده‌اند که بیماران مبتلا به SMA شدید دارای سطوح غیرطبیعی متابولیت‌های اکسیداسیون اسید چرب هستند، مانند دی‌کربوکسیلیک اسیدوری و کارنیتین استری. دیگر عواقب متابولیسم لیپید تغییر یافته شامل افزایش اسیدهای دی‌کربوکسیلیک ادراری، دفع غیرطبیعی اسید اتیل مالونیک از اسیدهای ارگانیک ادراری، سطوح پایین کارنیتین سرم و سطوح بالای آسیل کارنیتین‌های ادراری است.

کاهش پروتئین عضلانی در SMA همچنین می‌تواند منجر به کاهش آلانین شود که یک زیرماده برای گلیکوژنز است، بنابراین متابولیسم گلوکز می‌تواند تغییر کند و منجر به هیپوگلیسمی شود. سطوح ویتامین‌های E، K، B، D و کلسیم نیز ممکن است در بیماران مبتلا به SMA تغییر کند، که احتمالاً به دلیل نقش پروتئین SMN در بازسازی استخوان و جذب ویتامین D و کلسیم می باشد.

مداخلات درمانی حوزه پزشکی-سلامت آتروفی عضلانی نخاعی (SMA)

درمان آتروفی عضلانی نخاعی (SMA) به دلیل تنوع در تظاهرات علائم در انواع مختلف این بیماری، همواره با چالش‌هایی مواجه بوده است. با این حال، تلاش‌های گسترده‌ از سوی جامعه علمی منجر به پیشرفت‌های قابل توجهی در درک پاتوفیزیولوژی SMA و شناسایی اهداف درمانی بالقوه شده است.

اگرچه سازمان غذا و داروی ایالات متحده (FDA) سه درمان برای SMA تأیید کرده است، درمان بیماران مبتلا به SMA نیاز به گستره ای فراتر از داروها دارد؛ درمان جامع نیازمند یک تیم و رویکرد چندرشته‌ای است. تیم درمان و مراقبت باید توانبخشی عملکردهای تنفسی،حرکتی و ارتوپدی بیماران را همراه با حمایت‌های تغذیه‌ای و روانی فراهم کند.

مداخلات دارویی(دارودرمانی)SMA

درمان دارویی SMA بر اساس درمان‌های وابسته به نورون حرکتی بقا (SMN) و درمان‌های مستقل از SMN است. گروه اول شامل داروهایی است که به طور فعال بر روی برش SMN2 تأثیر می‌گذارند و داروهایی که ژن SMN1 را جایگزین می‌کنند. اینها به عنوان بهترین راهبردها(استراتژی‌ها)برای تأخیر در تخریب نورون‌های حرکتی شناخته می‌شوند.

اولیگونوکلئوتیدهای آنتی‌سن

اسپینرازاSpinrazaⓇ (nusinersen) یک اولیگونوکلئوتید آنتی‌سن (ASO) است که در سال ۲۰۱۶ توسط FDA تأیید شد و باعث افزایش تولید پروتئین SMN می‌شود. Spinraza بر روی برش SMN2 تأثیر می‌گذارد به این صورت که اگزون ۷ در رونویسی mRNA را افزایش می‌دهد و در نتیجه تولید پروتئین SMN کاملاً عملکردی را افزایش می‌دهد. این دارو اولین دارویی است که برای درمان SMA در کودکان و بزرگسالان تأیید شده است. به دلیل عدم توانایی این دارو در عبور از سد خونی-مغزی (BBB)، بیماران این دارو را به صورت داخل‌نخاعی دریافت می‌کنند.

تعدیل‌کننده‌های برش SMN

اوریسدیEvrysdi:tm: (risdiplam) یک مولکول کوچک و تعدیل‌کننده برش SMN2 است که توسعه اثرات غیرهدف را کاهش می‌دهد. بزرگسالان و کودکانی که ۲ ماه و بالاتر دارند و مبتلا به SMA نوع ۱، ۲ یا ۳ تشخیص داده شده‌اند، ممکن است از این دارو بهره‌مند شوند. از آنجا که Evrysdi قادر به عبور از BBB است، می‌تواند به صورت خوراکی تجویز شود. سایر داروهای خوراکی مانند branaplam (LM1070، نووارتیس) در حال گذراندن مراحل بالینی هستند.

درمان جایگزینی ژن

زولجنسماZolgensmaⓇ (onasemnogene abeparvovec-xioi) نوعی درمان جایگزینی ژن SMN1 است. هدف این درمان وابسته به SMN، تحویل نسخه‌های سالم ژن SMN1 به سلول‌ها است تا پروتئین SMN کاملاً عملکردی به میزان کافی تولید شود. Zolgensma از طریق سلول‌ها، از جمله سلول‌های سیستم عصبی مرکزی، با استفاده از یک کپسید ویروس مرتبط با آدنو غیرتکراری، scAAV9 وارد می‌شود. Zolgensma برای بیمارانی که کمتر از ۲ سال سن دارند و دارای جهش‌های دو اللی ژن SMN1 هستند، تجویز می‌شود.

یک نکته مهم در استفاده از این دارو این است که اقلیتی از بیماران دارای آنتی‌بادی‌های خنثی‌کننده AAV9 هستند که می‌تواند اثربخشی درمان را کاهش دهد و به طور بالقوه خطر ایمنی‌زایی و عوارض جانبی را افزایش دهد. غلظت آنتی‌بادی‌های ضد-AAV که ممکن است مانع از بیان موفق ژن شود، مشخص نیست. در آزمایش‌های بالینی و در عمل، آستانه محافظه‌کارانه آنتی‌بادی ۱:۵۰ برای تعیین صلاحیت بیمار استفاده شده است.

رویکردهای درمانی مستقل از SMN

گروه‌های مختلف سلول‌ها را به منظور بهبود عملکرد، هدف‌گذاری می‌کنند. این استراتژی‌ها به دنبال پر کردن کمبود گزینه‌ها برای بیمارانی هستند که از درمان ژنی بهره‌مند نمی‌شوند یا برای آنها مشکلات دسترسی به درمان به دلیل مکان یا هزینه درمان وجود دارد. ایده‌آل این است که این درمان‌ها باید به صورت ترکیبی با استراتژی‌های وابسته به SMN استفاده شوند. رویکردهای مستقل از SMN هنوز در حال ارزیابی برای استفاده در SMA هستند و شامل درمان‌های نورون‌حفاظتی مانند گاباپنتین، اولساکسیم و ریلوزول ودرمان های تقویت کننده عضلات مانند رلده‌سمتیو(reldesemtiv) هستند. با این حال، هیچ فایده بالینی در چندین آزمایش تکمیل شده مشاهده نشده است.

درمان‌های توانبخشی وغیر دارویی برای آتروفی عضلانی نخاعی (SMA)

آتروفی عضلانی نخاعی (SMA) یک اختلال چندسیستمی است که بر جنبه‌های مختلف زندگی بیمار تأثیر می‌گذارد. علاوه بر مداخلات دارویی والبته جراحی، بیماران می‌توانند از رویکردهای درمانی دیگر مانند رویکردهای توانبخشی از جمله: فیزیوتراپی، کاردرمانی و گفتاردرمانی نیز بهره‌مند شوند.
اولین قدم قبل از شروع توانبخشی، بررسی جامع تاریخچه پزشکی بیمار و معاینه فیزیکی برای ارزیابی وضعیت بدن، قدرت عضلانی و فعالیت‌های حرکتی اش مانند راه رفتن، حرکت مفاصل و عملکرد تنفسی، میزان استقلال او در مهارتهای حرکتی،تواناییهای او درمراقبت ازخود، مهارت های گفتاری و ارتباطی اش و…می‌باشد.

فیزیوتراپی برای SMA

اجماع درمورد استاندارد مراقبت از SMA، یک رویکرد درمانی چندرشته‌ای را توصیه می‌کند که یکی از خدمات توانبخشی برای SMA، فیزیوتراپی است. فیزیوتراپی می‌تواند به مدیریت بسیاری از جنبه‌های بیماری، از جمله مدیریت ضعفها و کوتاهی های عضلانی ، عوارض تنفسی، و ناهنجاری‌های اسکلتی مانند اسکولیوز کمک کند.

هدف فیزیوتراپی این است که اطمینان حاصل شود بیمار می‌تواند تا حد ممکن تحرک و استقلال خود را حفظ کند و از توسعه عوارض جلوگیری یا آن را به تأخیر بیندازد. فیزیوتراپیست‌ها از روش‌هایی مانند تمرینات درمانی و تقویت، برنامه‌های منظم ایستاده و همچنین”حرکت درمانی در آب(آب درمانی)” برای بهبود قدرت عضلانی و استقلال استفاده می‌کنند.
یک فیزیوتراپیست می‌تواند تمرینات تقویتی را برای مهار کاهش قدرت عضلانی و شکل گیری کوتاهی های عضلانی و همچنین جلوگیری از نارسایی تنفسی طراحی کند. بسته به سن بیمار، برنامه‌های درمانی می‌تواند شامل روزمرگی های ورزشی یا هوازی باشد.

تمرینات تقویتی می‌توانند به بهبود مهارت‌های حرکتی مانند کنترل سر و تنه، تحرک در سطح زمین، نشستن، ایستادن و راه رفتن کمک کنند. برنامه‌های ایستادن معمولاً بر حفظ انعطاف‌پذیری و طول عضلات، جلوگیری از کوتاهی های عضلانی و کمک به رشد و تکامل اسکلتی-عضلانی تمرکز دارند.

حرکت درمانی درآب هم یک زیر مجموعه از توانبخشی است که از خواص فیزیکی آب برای ارائه حمایت استفاده می‌کند. این شامل تمرینات تقویتی، راه رفتن و تعادل و تمرینات هوازی است. آب درمانی می‌تواند عملکرد حرکتی کلی و راه رفتن را در بیماران مبتلا به SMA بهبود بخشد.

فیزیوتراپیست ها همچنین می‌توانند به والدین یا مراقبان بیمار روش‌های کمک به تمرینات خانگی را آموزش دهند. در حالی که گاهی تحت نظر درمانگران تنفسی است، فیزیوتراپیست‌ها می‌توانند تکنیک‌های تخلیه قفسه سینه را برای کمک به تنفس و وضعیت دهی سالم برای کاهش اسکولیوز و ناهنجاری‌های اسکلتی آموزش دهند.

کار درمانی برای SMA

کاردرمانی رویکرد توانبخشی دیگری است که برای SMA توصیه می شود؛کار درمانی می‌تواند به بیمار کمک کند تا استقلال خود را در زندگی روزمره بهبود بخشد. یک کار درمانگر می‌تواند در زمینه بهبود مهارت‌های تکاملی، وضعیت دهی مناسب بدن، نشستن و مهارت‌های حرکتی درشت و ظریف کمک کند. همچنین می‌تواند ارزیابی فناوری‌های کمکی را انجام دهد و وسایل کمکی برای بهبود کیفیت زندگی بیمار تجویز کند. این وسایل ممکن است شامل: دستگاه‌های حرکتی مانند واکرها، آتل‌ها، بریس‌ها و ویلچرها؛ دستگاه‌های ارتباطی، از جمله سیستم‌های فرمان صوتی و تایپ دیکته‌ای؛ و تجهیزات کمکی برای حمام کردن، لباس پوشیدن و تغذیه باشد.

یک کار درمانگر همچنین می‌تواند پیشنهاداتی برای سازگاری‌های خانگی برای افزایش تحرک و استقلال بیمار ارائه دهد، مانند rampها، میله‌های کمکی برای حمام و بالابرهای پله. در نهایت، آنها می‌توانند به بیمار آموزش دهند تا در مهارت‌های زندگی تسلط یابد، از جمله حمام کردن، لباس پوشیدن، مراقبت از خود و تغذیه.

گفتار درمانی برای SMA

رویکرد توانبخشی بعدی برایSMA، گفتاردرمانی می‌باشد،آتروفی عضلانی نخاعی می‌تواند بر عضلات زبان، فک و گلو تأثیر بگذارد. این می‌تواند توانایی بیماران را در جویدن، بلع، پاک کردن گلو و صحبت کردن مختل کند.

گفتار درمانی می‌تواند به بیماران مبتلا به SMA کمک کند تا به طور مؤثرتری ارتباط برقرار کنند. گفتار درمانگران می‌توانند یک برنامه درمانی برای تقویت عضلات فک و گلو طراحی کنند. آنها همچنین می‌توانند وسایل و دستگاه‌هایی را برای کمک به بیماران در برقراری ارتباط مؤثرتر توصیه کنند.

مانند سایر انواع درمان ها، گفتار درمانی باید برای هر بیمار به طور خاص طراحی شود و نیازهای فردی آنها را در نظر بگیرد. یک
گفتار درمانگر ابتدا نیازهای بیمار را ارزیابی می‌کند. یک ارزیابی رایج “بررسی بلع” است که با کمک فلوروسکوپی از توانایی بیمار در جویدن و بلع انجام می‌شود که عضلاتی که به درستی عمل نمی‌کنند را شناسایی می‌کند.

سپس گفتار درمانگر یک برنامه شخصی‌شده برای فرد مبتلا به SMA طرح ریزی می‌کند که شامل توصیه‌هایی برای ویسکوزیته(گران روی یا غلظت) غذا به منظور جلوگیری از آسپیراسیون است.

درمان‌های مکمل و جایگزین
برخی از درمان‌های مکمل و جایگزین ممکن است برخی از علائم SMA، مانند درد عضلانی، انقباض و خستگی را تسکین دهند. این می تواند شامل طب سوزنی، ماساژ درمانی و استئوپاتی باشد .

برخی از این درمان‌ها ممکن است تسکین موقتی از علائم فراهم کنند. با این حال، شواهد علمی کمی از مزایای آنها وجود دارد.

بسیار مهم است که خدمات بیمار مبتلا بهSMA به صورت منسجم وگروهی و با اطلاع پزشک معالج وی ارائه شود چرا که برخی از درمان‌ها، مانند ماساژ درمانی و استئوپاتی، به دلیل کاهش چگالی استخوان، خطر بالقوه‌ای برای بیماران مبتلا به SMA دارند و باید با احتیاط انجام شوند.

مداخلات جراحی

بیماران مبتلا به SMA نوع ۱ یا ۲ نسبت به
شکل گیری عوارض عضلانی و ارتوپدی مانند کوتاهی های عضلانی و بدشکلی های مفصلی مستعد هستند. در مفاصل ران دررفتگی یا نیمه دررفتگی شایع است اما راه حل‌های جراحی، مزایای کمتری نشان داده است.

اسکولیوز و ناهنجاری‌های ستون فقرات در بسیاری از بیماران مبتلا به SMA نوع ۱ تا ۳ شایع است و جراحی ممکن است اصلاح موفقیت‌آمیز انحنا را امکان‌پذیر کند. جراحی همچنین می‌تواند فشار زخم‌ها را کاهش دهد و به بیماران اجازه دهد با راحتی بیشتری بنشینند. با این حال، گزینه درمان جراحی بستگی به هر بیمار، شدت بیماری و میزان دردی که هر بیمار تجربه می‌کند، دارد.

تراشه‌گذاری(endotracheal intubation) در بیماران SMA  مورد نیاز است. از آنجا که ضعف عضلانی که معمولاً در بیماران SMA مشاهده می‌شود، توانایی باز کردن دهان به ط را به میزان زیادی محدود می‌کند، این روش پزشکی می‌تواند دشوار باشد. با این حال، تهویه غیرتهاجمی (NIV) می‌تواند از اوایل نوزادی در بیماران SMA استفاده شود تا کیفیت زندگی را بهبود بخشد.

سایر مداخلات جراحی شامل قرار دادن لوله‌های تغذیه‌ای مانند لوله‌های گاستروستومی است. از آنجا که بیماران SMA با مشکلات تغذیه و بلع مواجه هستند، این مداخله کنترل عوارض ناشی از کاهش وزن و سوءتغذیه را افزایش می‌دهد.

سخن پایانی

مدیریت عوارض و افزایش توانمندی‌ها، استقلال و رفاه کودکان مبتلا به SMA ازاهمیت بسیار زیادی برخوردار است وبی شک این امر بدون بهرگیری از یک برنامه توانبخشی جامع، اصیل و با کیفیت قابل انجام نخواهد بود،اگر در هر زمینه ای از توانبخشی نوزادان،کودکان و نوجوانان مبتلا به بیماری SMA،اعم از فیزیوتراپی،کاردرمانی جسمی،کاردرمانی حرکتی،بازتوانی(کاردرمانی و فیزیوتراپی) بعد از جراحی های اصلاحی SMA و همچنین گفتاردرمانی و…نیاز به دریافت مشاوره و خدمات دارید و در جستجوی مرکز توانبخشی خوب وجامعی هستید، خدمتگزاران شما در مرکز کاردرمانی وگفتاردرمانی “رایا” واقع در غرب تهران و محله ستارخان،با دسترسی مناسب به مناطق همجوار(توحید، شهرآرا، سازمان آب، مرزداران، طرشت، صادقیه، آیت الله کاشانی، پونک ومیدان وخیابان آزادی و…)،امکان و آمادگی ارائه خدمت به شما عزیزان را دارند.